Tổng số lượt xem trang

Thứ Hai, 10 tháng 5, 2010

SIÊU ÂM TĂNG CƯỜNG CHẤT TƯƠNG PHẢN (CEUS)

SIÊU ÂM TĂNG CƯỜNG CHẤT TƯƠNG PHẢN [Contrast-enhanced ultrasound (CEUS)]
 
PHẦN 1= Chất tương phản siêu âm trong ứng dụng lâm sàng (2000):



Ghi chú:
 Siêu âm Color Doppler (CDI) và Power Doppler (PDI) thường có nhiễu tín hiệu ngoài mạch máu, thấy rõ trong PDI, gọi là blooming artifact (xảo ảnh khuếch đại). Do vậy nhiều kỹ thuật siêu âm dùng chất tương phản như harmonic, flash echo và pulse inversion methods được phát triển và áp dụng để tránh artifact này.

+ Harmonic method= Kỹ thuật harmonic được truyền đi với 1 tần số nhưng lại nhận về 1 hòa âm tần số truyền cơ bản. 1 hòa âm gồm nhiều tần số truyền, ví dụ 6MHz là hòa âm đầu của 3MHz. Các hòa âm được tạo nên bởi bản chất của phản âm mô và được cộng hưởng.
+ Flash echo method= Kỹ thuật harmonic mới giúp tìm các di căn gan nhỏ và khảo sát tưới máu mô dùng tín hiệu của vi bọt bị xẹp do sóng âm. Vào thời điểm đó một tín hiệu echo rất lớn (như một chớp flash) có từ sóng truyền âm lúc đầu sau vài giây chờ, thấy được trong frame  (khung hình) đầu tiên mà không thấy trong khung hình thứ hai. Thời gian chờ từ 30--40 giây sau tiêm chất tương phản một lần. Khi gan sáng lên do chất tương phản có thể thấy các di căn gan là isoechoic hay hypoechoic so với mô gan lành xung quanh.

+ Pulse inversion=Kỹ thuật đảo xung: Cũng dựa vào tính cộng hưởng của vi bọt chất tương phản luân phiên biểu hiện thành áp lực sóng âm cộng và trừ; một dòng hình được tạo bởi 2 xung ngược pha. (Sóng âm có cấu tạo gồm áp lực dương và áp lực âm; áp lực dương nén vi bọt còn áp lực âm làm căng giãn ra. Vi bọt căng giãn nhiều hơn bị nén ép). Kỹ thuật đảo xung gởi một cặp sóng âm, với một trong 2 là sóng âm tính hay nghịch với sóng kia. Mô có tái phân bố tuyến tính  (linear reflectors) còn vi bọt có tái phân bố không tuyến tính  (non-linear reflectors) với các xung cộng và trừ có dạng không đối xứng do cộng hưởng khác nhau. Xung tổng của 2 xung của vi bọt có biên độ lớn hơn xung tổng của mô. ( Mô phản âm 2 loại sóng bằng nhau  nên kết quả là đã loại trừ nhau về mặt toán học; vi bọt không phản âm bằng nhau nên tồn tại  trong khi phản âm mô đã bị loại trừ). Do vậy kỹ thuật này tách được thành phần harmonic của tín hiệu vi bọt mà không dùng lọc và không làm giảm độ rộng dải tần số của hình ảnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH:
1. CORREAS JM et al: Les produits de contraste en echographie. J Radiologie 2000;81: 423-432.
2. DOGRA VD and RUBENS DJ: ULTRASOUND SECRETS, HANLEY&BELFUS, ELSEVIER, 2004.
3. LEEN E: Ultrasound Contrast in Clinical Applications . Medicamundi, Vol 43, Issue 3, September 1999.


PHẦN 2 : Siêu âm tăng cường chất tương phản (CEUS) trong giai đoạn hiện nay (2010)

Siêu âm tăng cường chất tương phản (CEUS) là ứng dụng chất tương phản siêu âm vào siêu âm quy ước, dựa vào nhiều cách qua đó sóng âm được phản hồi từ các mặt phân giới (interfaces) giữa các chất, có thể là bề mặt một vi bọt hay một cấu trúc phức tạp hơn thế. Thường là các vi bọt chứa khí được tiêm vào tĩnh mạch để vào hệ tuần hoàn. Vi bọt có độ sinh echo cao nên có khả năng phản hồi sóng âm. Do khác biệt rất lớn giữa sinh echo của khí với của mô mềm cơ thể xung quanh nên tán xạ ngược siêu âm hay phản âm được tăng cường, cho ra hình siêu âm được tăng tương phản. Siêu âm tăng cường chất tương phản dùng để hình ảnh hoá tưới máu cơ quan, đo chỉ số tưới máu tim, các cơ quan và trong các ứng dụng khác.

Các mối nối trúng đích (targeting ligands) buộc chặt vào các thụ thể (receptors) chuyên biệt của các bệnh trong mạch máu có thể kết hợp với các vi bọt, giúp phức hợp vi bọt tích lũy chọn lọc trong vùng khảo sát như vùng có bệnh hay mô bất thường. Đây chính là hình ảnh học phân tử, được gọi là targeted contrast-enhanced ultrasound (siêu âm tăng cường chất tương phản trúng đích, targeted CEUS) sẽ chỉ tạo ra một tín hiệu siêu âm mạnh nếu vi bọt trúng đích gắn chặt vào vùng khảo sát.
Siêu âm tăng cường chất tương phản trúng đích có tiềm năng trong cả chẩn đoán và điều trị, tuy chưa được ứng dụng vào lâm sàng (hiện còn trong nghiên cứu tiền lâm sàng và còn đang tiếp tục phát triển).

CHẤT TƯƠNG PHẢN VI BỌT


Đặc điểm chung

Có nhiều loại chất tương phản vi bọt, khác nhau ở cấu tạo vỏ, lõi khí và được nhắm đích (target) hay không.

- Vỏ chất vi bọt: chọn chất liệu vỏ sao cho hệ miễn dịch chấp nhận dễ dàng. Chất liệu càng ưa nước (hydrophilic) sẽ càng được mang theo dễ hơn để làm giảm thời gian thường trú chất vi bọt trong tuần hoàn máu. Chất liệu vỏ cũng ảnh hưởng đến độ đàn hồi cơ học của vi bọt. Càng có chất liệu đàn hồi năng lượng âm càng có thể chịu đựng trước khi bị làm nổ tung (McCulloch et al., 2000). Hiện nay vỏ chất vi bọt được cấu tạo bằng albumin, galactose, lipid hoặc polymers (Lindner, 2004).

- Lõi khí chất vi bọt: là phần quan trọng nhất vì quyết định sự sinh echo. Khi khí vi bọt bị chộp trong trường tần số siêu âm, nó bị nén, làm dao động và phản âm – điều này tạo ra một hình siêu âm mạnh và độc nhất trong siêu âm tăng cường tương phản. Lõi khí được cấu tạo bằng không khí hay khí nặng như perfluorocarbon, hoặc nitrogen (Lindner, 2004). Khí nặng kém tan trong nước nên khó rò rỉ từ vi bọt làm hư hỏng sự sinh echo (McCulloch et al., 2000). Hơn nữa, lõi khí nặng có vẻ tồn tại lâu hơn trong tuần hoàn máu.

Optison, chất vi bọt của GE Healthcare, được FDA chuẩn y có vỏ albumin và lõi khí octafluoropropane. Levovist, chất vi bọt thứ 2 được FDA chuẩn y, do Schering chế tạo có vỏ lipid/galactose và lõi không khí (Lindner, 2004).

Kích thước vi bọt phải đồng nhất trong khoảng đường kính 1-4 micromét, nhỏ hơn hồng cầu, giúp chúng lưu thông dễ dàng trong tuần hoàn máu và vi mạch.

VI BỌT CÓ ĐÍCH (Targeted microbubbles)

Vi bọt có đích còn trong giai đoạn tiền lâm sàng, có đặc điểm chung như vi bọt không đích nhưng được trang bị các mối nối để bám chặt vào các thụ thể biểu thị của loại tế bào muốn khảo sát như tế bào viêm hay tế bào ung thư. Các vi bọt hiện nay được cấu tạo gồm vỏ bằng một lớp lipid và lõi bằng khí perflurocarbon. Vỏ lipid còn được phủ một lớp polyethylene glycol (PEG) giúp ngăn vi bọt hợp nhất và làm vi bọt thêm bất hoạt, tạm thời che giấu vi bọt không bị hệ miễn dịch nhận biết, làm tăng thời gian tuần hoàn và nhờ vậy tăng thời gian tạo hình (Klibanov, 2005). Nói chung với lớp PEG, vỏ vi bọt được cải tiến với các phân tử cho các mối nối gắn chặt vào các thụ thể nhất định. Các mối nối của vi bọt để gắn làm bằng carbodiimide, maleimide, hay biotin-streptavidin coupling (Klibanov, 2005). Biotin-streptavidin thông dụng nhất cho chiến lược nối (coupling strategy) vì sự hấp dẫn của biotin với streptavidin rất mạnh và dễ đánh dấu mối nối bằng biotin. Hiện thời các mối nối là kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) từ nuôi cấy tế bào động vật, sẽ gắn chặt chuyên biệt vào thụ thể và phân tử biểu thị loại tế bào đích. Vì kháng thể không phải của người chúng phải rút ra một đáp ứng miễn dịch khi dùng điều trị cho người. Người hóa các kháng thể rất tốn kém và mất nhiều thời gian nên phải tìm nguồn thay thế cho mối nối như công nghệ tổng hợp các peptides đích, thực hiện cùng nhiệm vụ nhưng không có hậu quả về miễn dịch.


CEUS HOẠT ĐỘNG NHƯ THẾ NÀO?

Vi bọt hoạt động bằng sự cộng hưởng trong chùm siêu âm, co lại và giãn ra nhanh chóng khi đáp ứng với thay đổi áp lực của sóng âm. Do may mắn ngẫu nhiên, vi bọt rung động mạnh ở tần số cao của siêu âm, làm cho vi bọt phản âm mạnh hơn mô cơ thể hàng ngàn lần. Nhờ vậy vi bọt tăng cường cả hình thang xám lẫn tín hiệu dòng chảy Doppler giúp hoàn thiện chẩn đoán. Một ứng dụng chọn lọc khác là có thể phá hủy vi bọt tương đối dễ dàng, điều này có ích cả trong hình ảnh học và điều trị.

Có 2 loại CEUS, không nhắm đích (untargeted) đang dùng trong lâm sàng, và có nhắm đích (targeted) còn trong giai đoạn tiền lâm sàng.

CEUS không nhắm đích:


Vi bọt làm tăng cường độ tín hiệu Doppler chỉ sau tiêm vài phút và hiệu ứng này có thể kéo dài bằng cách tiêm truyền. Bởi thế có thể làm tăng cường độ các tín hiệu yếu lên mức có thể phát hiện được. Như trong Doppler xuyên sọ khi muốn phát hiện lưu lượng các động mạch nội sọ vì xương sọ làm giảm tín hiệu siêu âm. Hoặc tìm dòng chảy trong các mạch máu nhỏ như trong các u ác tính.

Vi bọt có thể tiêm vào các xoang cơ thể để thực hiện các test chức năng đơn giản như tìm hồi lưu bàng quang niệu quản (vesicoureteric reflux) ở trẻ em. Tìm xem vòi trứng có thông không bằng cách xác định có tín hiệu tăng cường sau tiêm vi bọt vào buồng tử cung, các cách này đã chứng tỏ có độ nhạy cao hơn và có thể thay thế cho chụp cản quang vòi trứng (salpingography) và  chụp cản quang bàng quang niệu quản (cystourethrography) trong một số tình huống.

Có 2 ứng dụng chẩn đoán đặc biệt là hình ảnh học gan và tim, trong đó hình ảnh học gan có nhiều hứa hẹn.

Một số vi bọt, không phải tất cả, bị gan và lách giữ lại, cơ chế chưa rõ nhưng có thể có liên quan đến hệ lưới nội mô. Levovist có pha gan khoảng 30 phút và vài giờ với các chế phẩm mới hơn. Trong pha gan này(microbubble-specific imaging modes), gan đặc biệt được thấy rất rõ như trong kỹ thuật hình ảnh học hoà âm (harmonic imaging). Nhiều tổn thương gan khu trú, đặc biệt là di căn và HCC, xuất hiện như là những chỗ khuyết được tăng cường nhiều lên với vi bọt. Điều này làm tăng độ nhạy siêu âm trong di căn. Đặc biệt có thể phát hiện các tổn thương nhỏ (nhỏ hơn 1cm đường kính) mà các phương tiện hình ảnh học khác đều mất độ nhạy. Có bằng chứng nghiên cứu đa trung tâm cho thấy độ nhạy của di căn gan tăng từ 71 đến 88% và đường kính trung bình tổn thương nhỏ nhất dưới 1cm giảm đi 50%. Vi bọt làm tăng độ chuyên biệt vì một số tổn thương có thể được chần đoán qua kiểu tăng cường (enhancement patterns) như u mạch máu (hemangioma) có kiểu tăng cường ngoại biên và đầy thuốc hướng tâm (centripetal fill-in). Hay một số tổn thương lành tính khác có đặc trưng bắt thuốc vi bọt chậm.



Trong mạch máu, các thay đổi về cường độ tín hiệu phổ Doppler có tỉ lệ với nồng độ vi bọt. Sau tiêm một liều vi bọt, tĩnh mạch gan có thay đổi cường độ Doppler theo thời gian. Sẽ có tăng cường sớm khi xơ gan hay có bệnh ác tính, vì có thông nối mạch máu và động mạch hóa sự cấp máu cho gan. Kỹ thuật đơn giản này giúp phân biệt các bệnh gan lan tỏa và chẩn đoán xơ gan vì các dấu hiệu hình ảnh quy ước vốn mang tiếng không giúp ích được gì nên thường phải yêu cầu sinh thiết. Còn có nghiên cứu đang tiến hành xem tăng cường sớm của tín hiệu siêu âm có phải là đặc điểm của “micrometastases” trong ung thư đại tràng trước khi phát hiện được bằng các phương pháp quy ước.
Các áp dụng CEUS vào lâm sàng tiếp tục phát triển trong các nghiên cứu đánh giá bệnh lý khu trú của thận, tụy, lách, vú, buồng trứng và tuyến tiền liệt. Trong bệnh lý xơ vữa động mạch, CEUS đánh giá vasa vasorum trong mảng xơ vữa động mạch cảnh phản ánh tình trạng viêm và thoái hóa. Có các nghiên cứu CEUS đầy hứa hẹn trong lymphatic mapping để phát hiện tumor deposits trong các hạch canh gác. Áp dụng CEUS trong mạch máu còn để theo dõi aortic stentgrafts cũng như xem các mạch máu lớn còn thông hay không như là động mạch gan sau ghép gan.


Mặc dù các chất tương phản siêu âm được sử dụng rộng rải ở Âu châu và Á châu, FDA vẫn chưa chuẩn y cho áp dụng tại Mỹ.

Nhiều bằng chứng cho thấy CEUS có hiệu quả kinh tế, có thể thực hiện tại giường bệnh, không có bức xạ ion hóa, không độc tính cho thận và quan trọng nhất là cung cấp thông tin chẩn đoán chính xác như chất tương phản dùng cho CT và MRI.

CEUS có nhắm đích:

Chất vi bọt nhắm đích có mối nối bám chặt vào các đánh dấu phân tử do vùng khảo sát biểu hiện sẽ được tiêm thành những liều nhỏ. Về lý thuyết chất vi bọt lưu thông trong hệ tuần hoàn tìm các đích và gắn vào một cách chuyên biệt. Rồi sóng siêu âm được hướng đến vùng khảo sát. Khi có đủ lượng vi bọt trong vùng khám, lõi khí nén vi bọt sẽ dao động để đáp ứng với trường năng lượng âm tần số cao, và tạo ra một echo độc nhất thay cho mô xung quanh được tương phản hóa hoàn toàn do yêu cầu ghép đôi khuếch đại (magnitude mismatch) giữa vi bọt và sinh echo mô. Máy siêu âm chuyển sự sinh echo mạnh thành hình ảnh có tăng cường tương phản của vùng khảo sát, bộc lộ nơi vi bọt gắn (Klibanov, 1999). Phát hiện nơi các vi bọt gắn sẽ biết chỗ của vùng khảo sát được biểu thị bằng các phân tử chuyên biệt, qua đó xác định giai đoạn bệnh lý hoặc xác nhận các tế bào chuyên biệt trong vùng khảo sát.

ỨNG DỤNG CỦA CEUS

CEUS không nhắm đích hiện đang áp dụng trong siêu âm tim, gan, lách, tụy, thận, tiền liệt tuyến, các xoang cơ thể và mạch máu. CEUS có nhắm đích còn đang nghiên cứu cho nhiều ứng dụng y khoa khác nhau.

CEUS không nhắm đích: như Optison và Levovist đang được sử dụng trong siêu âm tim.

- Organ Edge Delineation (viền bờ cơ quan) : Vi bọt có thể tăng cường tương phản ở mặt phân giới giữa mô và máu. Hình ảnh rõ hơn của mặt phân giới cung cấp hình ảnh cấu trúc cơ quan tốt hơn. Cấu trúc mô rất quan trọng trên hình siêu âm tim, nếu có nơi nào mỏng đi, dày lên hay bất thường đều cần theo dõi hay điều trị.

- Tính thể tích máu (blood volume) và tính độ tưới máu (perfusion): CEUS có thể (1) đánh giá độ tưới máu một cơ quan, một vùng khảo sát và (2) đánh giá dung tích máu trong một cơ quan hay vùng khảo sát. Khi kết hợp với Doppler vi bọt có thể đo myocardial flow rate để chẩn đoán bệnh van tim. Và cường độ tương đối của echo vi bọt giúp đánh giá định lượng thể tích máu.


CEUS nhắm đích

-Inflammation: Trong các bệnh lý viêm như bệnh Crohn, vữa xơ động mạch (atherosclerosis), và ngay cả heart attacks, các mạch máu bị viêm biểu thị chuyên biệt các thụ thể như VCAM-1, ICAM-1, E-selectin. Khi vi bọt có nhắm đích với mối nối gắn vào các phân tử này, có thể dùng siêu âm tim có contrast tìm chỗ khởi phát viêm.

-Cancer: Các tế bào ung thư cũng có biểu thị thụ thể chuyên biệt, các thụ thể chủ yếu kích thích tăng sinh mạch (angiogenesis). Nếu vi bọt với mối nối gắn vào thụ thể như VEGF sẽ xác nhận chuyên biệt vùng bị ung thư mà không xâm lấn.

-Gene Delivery: Vector DNA có thể kết hợp với vi bọt. Khi vi bọt nhắm đích có mối nối gắn vào loại tế bào khảo sát tích lũy trên bề mặt tế bào với DNA được chuyên chở (payload), siêu âm được dùng làm nổ tung vi bọt. Lực kết hợp với sự nổ có thể nhất thời ngấm vào mô xung quanh giúp DNA đi vào tế bào dễ dàng.

-Drug Delivery: Thuốc có thể được đưa vào trong vỏ lipid của vi bọt. Kích thước tương đối lớn của vi bọt so với các phương tiện vận chuyển thuốc khác như các liposomes giúp chuyển được lượng thuốc nhiều hơn. Với vi bọt có mối nối nhắm đích để gắn vào loại tế bào chuyên biệt, không những vi bọt chuyển thuốc chuyên biệt mà còn xác nhận thuốc đã được chuyển bằng cách hình ảnh hóa vùng được chuyển thuốc bằng siêu âm.

CÁC LỢI ÍCH CỦA CEUS

-Cơ thể có 73% là nước do vậy âm đồng nhất. Máu và mô xung quanh có cùng độ sinh echo nên khó phân biệt rõ ràng dòng máu, tưới máu hoặc mặt phân giới giữa mô và máu trong siêu âm quy ước (Lindner, 2004).

-Hình ảnh siêu âm có thể đánh giá dòng máu trong thời gian thực (Lindner et al, 2002).

-Hình ảnh siêu âm phân tử an toàn hơn các hình ảnh học phân tử khác như hình ảnh học đồng vị phóng xạ(radionuclide imaging) vì siêu âm không có phóng xạ (Lindner et al, 2002).

-Các hình ảnh học phân tử khác như MRI, PET và SPECT rất đắt tiền. Mặt khác siêu âm có hiệu quả kinh tế và rất sẵn dùng (Klibanov, 1999).

-Vì vi bọt tạo tín hiệu rất mạnh, cần liều tiêm tĩnh mạch ít hơn, chỉ cần microgram vi bọt so với miligram của các phương tiện hình ảnh học phân tử khác như chất tương phản của MRI (Klibanov, 1999).

-Chiến lược nhắm đích của vi bọt có tính linh hoạt (versatile) và điều biến (modular). Nhắm đích vùng mới chỉ cần gắn vi bọt với mối nối mới.

NHỮNG BẤT LỢI CỦA CEUS

-Vi bọt không tồn tại được lâu trong hệ tuần hoàn, có thời gian ngắn thường trú trong tuần hoàn vì bị các tế bào hệ miễn dịch bắt giữ hoặc bị gan hay lách tóm lấy ngay cả khi đã được bọc bằng PEG (Klibanov, 1999).

-Siêu âm tạo nhiệt nhiều khi tăng tần số nên phải giám sát tần số siêu âm cẩn thận.

-Vi bọt nổ tung ở tần số siêu âm thấp và ở chỉ số cơ học MI cao. Tăng MI làm tăng chất lượng hình ảnh nhưng đổi lại vi bọt lại bị hủy. Vi bọt bị phá hủy có thể làm vỡ vi mạch và hemolysis (Klibanov, 2005).

-Các mối nối nhắm đích có thể sinh miễn dịch (immunogenic) vì các mối nối nhắm đích hiện thời dùng trong nghiên cứu tiền lâm sàng có nguồn gốc từ nuôi cấy động vật (Klibanov, 2005).

- Hiệu quả gắn vi bọt nhắm đích còn thấp, có nghĩa là chỉ có một phần nhỏ của vi bọt được tiêm gắn được vào vùng khảo sát (Takalkar et al, 2004). Đây là lý do chính vì sao CEUS còn trong giai đoạn tiền lâm sàng.

Tài liệu tham khảo chính:
1. Contrast-Enhanced Ultrasound, Wikipedia.
2. Microbubble Contrast Agents: A New Era in Ultrasound, MJK Blomley, JC Cooke, EC Unger, MJ Monaghan, DO Cosgrove, BMJ 2001,Vol 322;1222-5.
3. Contrast-Enhanced Ultrasound: What Is the Evidence and What Are the Obstacles?, SR Wilson, LD Greenbaum, BB Goldberg, AJR 2009; 193:55-60

Không có nhận xét nào :