Ultrasound Shear Wave
Elastography for Liver Disease. A Critical Appraisal of the Many Actors on the
Stage
2016; 37(01): 1-5
DOI: 10.1055/s-0035-1567037
Editorial
© Georg
Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
F.
Piscaglia,V. Salvatore, L. Mulazzani,V. Cantisani, C.
Schiavone
Trong
12 - 18 tháng qua [từ 2016], gần như tất cả các hãng sản xuất máy siêu âm đã cài đặt kỹ
thuật siêu âm sóng đàn hồi biến dạng
trong máy siêu âm để đánh giá bệnh gan mãn tính; số còn lại còn lại dự kiến sẽ làm theo trong năm 2016.
Khi
tất cả các nhà sản xuất đổ xô vào một công nghệ mới cùng một lúc, rõ ràng là
nhu cầu lâm sàng cho thông tin này có giá trị tối đa. Khoảng năm 1990, có nhu
cầu tương tự về siêu âm Doppler màu; nhu cầu cao về siêu âm tăng cường tương
phản [CEUS] là điều hiển nhiên vào đầu thế kỷ này, và vào khoảng năm 2010, nhu cầu
tăng lên đối với strain elastography. Tuy nhiên, một số vấn đề liên quan sóng
đàn hồi biến dạng mới cần được lưu ý để tránh sử dụng sai các kết
quả cho quyết định lâm sàng. Khi các bài báo mới dự kiến in trong năm 2016 báo cáo kết
quả của các công nghệ mới từ các công ty khác nhau, chúng tôi cảm thấy rằng đầu
năm nay là thời điểm thích hợp để trình bày một đánh giá về những vấn đề này.
Chúng tôi cũng hy vọng rằng trong khi chờ đợi EFSUMB sẽ phát hành một bản cập
nhật mới của các hướng dẫn hiện hành [1] [2].
Kỹ
thuật siêu âm elastography đầu tiên đã có từ 13 năm trước ở dạng elastography
thoáng qua với Fibroscan® [3]. Đây là kỹ thuật đầu tiên cung cấp thông tin định
lượng không xâm lấn về độ cứng của gan và do đó liên quan đến lượng hóa xơ trong
bệnh gan mãn tính [3]. Cái mới này rất lớn, vì cuối cùng đã có một kỹ thuật không xâm lấn có sẵn cung cấp các phát hiện mà sinh
thiết gan không đạt được. Trong thực tế, trước siêu âm đàn hồi, kết hợp thông
số siêu âm và Doppler thường quy đã được sử dụng để thông báo cho lâm sàng về sự
hiện diện của xơ gan và cao áp tĩnh mạch Cửa [4]. Tuy nhiên, yêu cầu cần
có các người khám có kỹ năng, độ chính xác lập lại và chẩn đoán không tối ưu,
và không thể phân biệt các giai đoạn gan hoá xơ trước xơ gan. Tất cả những hạn
chế này đã được cải thiện đáng kể bằng elastography thoáng qua, thực hiện
với Fibroscan®, một công nghệ dành riêng cho elastography gan. Kể từ đó, hơn
1.300 bài báo liên quan đến đàn hồi thoáng qua đã được liệt kê trong
PubMed, với một số kết quả mô tả trên hơn 10.000 bệnh nhân [5]. Kỹ thuật này đã được
thử nghiệm trong hầu hết các nguyên nhân gây bệnh gan, với sinh thiết mô học là tiêu chuẩn tham khảo. Phân tích tổng hợp dữ
liệu [meta analysis] có trong nhiều nguyên nhân [6], cho thấy hiệu suất tốt và khả năng lập lại cũng như một số tình huống làm hạn chế độ tin cậy [5]. Ngưỡng cho các giai
đoạn xơ hoá khác nhau (F0 đến F4) đã được công bố bởi nhiều nghiên cứu quy mô
lớn có sử dụng mô học như là chuẩn tham chiếu [7]. Kỹ thuật nhanh thoáng qua theo dõi
vận tốc của sóng biến dạng được tạo ra bởi sự chạm nhẹ của piston đầu dò trên da, với kết quả sóng biến dạng di chuyển trong gan dọc theo trục dọc của
nó. Phép đo được thực hiện trong một chiều dài gan khoảng 4 cm, do đó có thể tính trung
bình mô xơ không đồng nhất.
Năm
2008, có một kỹ thuật mới, định lượng xung lực bức xạ âm (ARFI), và được phân
loại bởi EFSUMB [1] là sóng biến dạng đàn hồi điểm (pSWE), vì tốc độ của
sóng biến dạng (vuông góc với trục sóng âm) được đo bằng một vùng nhỏ (một “điểm”,
vài milimét) ở độ sâu tự do chọn lựa trong vòng 8 cm từ da. Kỹ thuật này là
công nghệ đầu tiên được thực hiện trong máy
siêu âm thường quy của Siemens® [8]. Một số bài báo đã được công bố về kỹ thuật này, với các tiêu chuẩn tham khảo tốt nhất [9], một số bao
gồm phát hiện trên hơn 1.000 bệnh nhân viêm gan C [10] hoặc báo cáo từ phân tích tổng hợp dữ liệu [11]. Mặc dù có tương quan cao giữa pSWE của Siemens và
elastography thoáng qua [12] [13], ngưỡng tính toán cho các giai đoạn xơ hóa có khác nhau và các khoảng độ cứng giữa hai kỹ thuật lại không trùng nhau.
Đáng
chú ý là pSWE dường như có khả năng ứng dụng cao hơn so với elastography thoáng
qua để đo toàn bộ gan [13] và độ cứng lách, là một ứng dụng mới của
elastography [14], nhằm dự đoán mức độ cao áp tinh mạch Cửa [15] [16] .
Hiện các hãng khác đã bắt đầu sản xuất máy siêu âm với kỹ thuật pSWE, nhưng cho
đến nay có rất ít bài báo đã được xuất bản, ví dụ mô tả việc sử dụng máy siêu âm Philips®, thiết bị thứ hai cung cấp pSWE. Những bài báo này cho thấy kết quả sơ bộ tốt cũng so với TE [17] [18]. Không đủ bằng chứng đang có trong
các tài liệu về hiệu suất đàn hồi của các máy gần đây nhất được đưa ra thị trường. Hơn nữa, với một số máy, vận tốc sóng biến dạng được
tạo ra bởi một xung đẩy siêu âm đơn, đo trong một khu vực hai chiều (một hộp trong phạm vi 2 - 3 cm mỗi chiều) thay vì một điểm tạo ra
được gọi là 2D-SWE [1]. Độ cứng được mô tả bằng màu trong khu vực khám và số đo có được sau mỗi 1 - 2 giây cập nhật. Sau khi có được hình ảnh tốt nhất, ta
chọn vùng quan tâm (ROI) trong hộp màu, rồi tính độ cứng trung bình sau đó. 2D-SWE có thể được
thực hiện như một kỹ thuật “one shot [một phát]” hoặc như một kỹ thuật semi
real-time [bán thời gian thực] trong vài giây (khoảng 1 khung hình / giây) để
có được một bản đồ đàn hồi [elastogram] ổn định. Với một trong hai kỹ thuật, sẽ không có chuyển
động / hơi thở trong khi bắt lấy hình ảnh. Vùng hai chiều vượt qua giới
hạn của pSWE để khảo sát các vùng nhỏ có độ cứng lớn hơn hoặc thấp hơn mức
trung bình. Chỉ báo chất lượng [shear wave quality indicator] đo sóng biến dạng giúp cung cấp phản hồi thời
gian thực và tối ưu hóa vị trí của ROI lấy mẫu, một công nghệ mới được Toshiba®
trình bày, với ngưỡng xác định dựa vào kết quả mô học, như trong một số bài
báo.
Supersonic
Imagine củai Aixplorer® hoạt động theo một phương thức khác về phát sóng âm và phân tích video so với ba
kỹ thuật đã đề cập trước đây (i. e, elastography thoáng qua, pSWE và 2D-SWE),
dẫn đến đánh giá giá trị độ cứng gan ở thời gian thực lên đến 5 Hz và ở các khu
vực lớn hơn; do đó kỹ thuật này cũng được gọi là thời gian thực 2 D SWE. Nó đã
có trên thị trường vài năm nay [19] [20], và nhiều bài báo đã được
xuất bản cho thấy các giá trị độ cứng khá giống với các giá trị của Fibroscan®
[21]; tương tự , các ngưỡng xác định dựa trên kết quả mô học đã xuất
hiện trong một số bài báo [19] [20] [21].
Sau
tóm tắt ngắn gọn về tình trạng công nghệ, chúng tôi muốn đề cập đến các vấn đề
quan trọng sau đây mà chúng tôi tin rằng nên lưu ý trước khi
cung cấp các báo cáo độ cứng gan.
1. Các ngưỡng kết quả thu được từ các kỹ thuật “cũ nhất”
cho các giai đoạn xơ hóa khác nhau dựa trên hàng trăm bệnh nhân có sinh thiết mô
học như tiêu chuẩn tham chiếu không thể được áp dụng đơn giản cho các kỹ thuật đàn
hồi mới, ngay cả khi dựa trên cùng một nguyên tắc (như là pSWE ). Trên thực tế, các hãng khác nhau có
các cách tính được cấp bằng sáng chế độc quyền, có thể có các giá trị khác
nhau một ít. Cần lưu ý rằng phạm vi cho các giai đoạn xơ hóa trung gian (F1 đến
F3) là khá hẹp, theo thứ tự 2 - 3 kilopascal (trên tổng phạm vi trải dài từ 2
đến 75 kPa với Fibroscan), do đó khác biệt đôi chút về kết quả có thể làm thay đổi đánh giá từ giai đoạn này
sang giai đoạn khác. Các nghiên cứu so sánh sử dụng các phantoms và tình nguyện
viên khỏe mạnh, cũng như bệnh nhân, đang được chờ đợi. Trên thực tế, thiết bị
có thể có tương quan tuyến tính giữa các phép đo ở các mức độ xơ hóa khác nhau.
Như một ví dụ lý thuyết, một số máy có thể có giá trị đo có tương quan tốt với một kỹ thuật cũ hơn, chẳng hạn như elastography thoáng qua ở giai đoạn thấp của xơ hóa gan, nhưng không tốt trong trường hợp xơ hóa tiến triển nặng hơn hoặc ngược lại. Do đó, khi báo cáo dữ liệu elastography , loại máy được sử dụng nên được xác định rõ và kết
luận về giai đoạn xơ hóa nên được giữ lại nếu không có đủ các nghiên cứu so
sánh với tiêu chuẩn tham chiếu chắc chắn.
2. Các nghiên cứu trong tương lai sử dụng mô học như một
tham chiếu có thể thiên vị so với các nghiên cứu trước đây, vì ngày nay ít bệnh
nhân viêm gan C mãn tính hoặc viêm gan B trải qua sinh thiết. Trên thực tế, do có các loại thuốc có hiệu quả cũng như việc sử dụng các phương pháp
elastography cho bệnh nhân bị viêm gan siêu vi, hầu hết các
trường hợp sinh thiết hiện nay đều do có nguyên nhân bệnh không chắc chắn hoặc dữ
liệu lâm sàng không nhất quán và không thuyết phục. Do đó, các ngưỡng ngoại suy
từ những quần thể không đồng nhất như vậy lại được áp dụng cho nhiều bệnh nhân mắc phải viêm gan siêu vi có thể trở nên có vấn đề trong tương lai, mặc dù
hiện tại không có giải pháp nào tốt hơn. Tình huống này có thể dẫn đến việc áp
dụng một kỹ thuật đàn hồi đã được phê chuẩn chuẩn hóa làm tài liệu tham
khảo, nhưng điều này phải được thỏa thuận ở cấp độ quốc tế.
3. Siêu âm elastography nhúng trong máy siêu âm quy ước thường cho phép lựa chọn nơi để đặt ROI trong color stiffness box [hộp
độ cứng màu] và có xác nhận hoặc loại trừ từng phép đo đơn lẻ khi xác định giá
trị cuối cùng. Do đó, người khám có ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng so với
Fibroscan®, vốn không có sẵn tính năng lựa chọn này. Điều này phải được lưu ý để
tránh khả năng người khám có thể, thậm chí vô tình, có xu hướng xác nhận một
giả định về bệnh nhân cụ thể đó hoặc để xác nhận sự mong đợi của bệnh nhân.
4. Không có chỉ báo chất lượng [shear wave quality indicator] đối với các công nghệ mới
theo elastography thoáng qua (tùy thuộc vào hãng máy) hoặc chưa được xác định
thỏa đáng, do đó thông tin đưa vào báo cáo hiện không được lâm sàng đánh giá tin cậy.
5. Cuối cùng, các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng
và tỷ lệ lập lại trong và ngoài lúc khám như mức độ transaminase, mức độ
nhiễm mỡ, tuổi của bệnh nhân, v.v.., chưa được báo cáo đầy đủ cho nhiều máy như kết quả trái ngược với các phương pháp có sẵn cho 5 hoặc nhiều năm. Vì vậy, giá trị
thực sự của báo cáo số liệu để xác định sự tiến triển hoặc phục hồi của xơ hóa trong bệnh
gan mãn tính vẫn phải được chứng minh.
Tóm lại, tiến triển kỹ thuật của các phương pháp siêu âm đàn hồi gan đã diễn ra nhanh chóng và đáng chú ý. Tuy nhiên, cần thận trọng khi mô tả những phát hiện của
các kỹ thuật siêu âm sóng biến dạng gần đây nhất và quan trọng hơn, phải có
thêm bằng chứng khoa học trước khi chấp nhận kết quả để thay đổi
các lựa chọn lâm sàng, như bắt đầu giám sát siêu âm trong bệnh gan mãn tính hoặc
sàng lọc cho dãn tĩnh mạch thực quản [varices] bằng nội soi. Điều này tương tự như khi áp dụng để bắt đầu điều trị kháng virus đắt tiền
hoặc dự đoán tiên lượng. Các kỹ thuật khác nhau không nhất thiết loại
trừ lẫn nhau và liệu sự kết hợp của nhiều kỹ thuật đàn hồi trên cùng một
bệnh nhân có thể đánh giá chính xác hơn một kỹ thuật duy nhất hay không. Trả lời tất cả các vấn đề quan trọng
nêu trên sẽ cần nghiên cứu trung tâm độc lập, đánh giá đa trung tâm, sự đồng thuận mới của
chuyên gia và cập nhật hướng dẫn thực hành [updated guidelines].
------------
In the last 12 – 18 months nearly all ultrasound manufacturers have arrived to implement ultrasound shear wave elastography modality in their equipment for the assessment of chronic liver disease; the few remaining players are expected to follow in 2016.
When all manufacturers rush to a new technology at the same time, it is evident that the clinical demand for this information is of utmost value. Around 1990, there was similar demand for color Doppler ultrasound; high demand for contrast-enhanced ultrasonography was evident at the beginning of this century, and around 2010 demand increased for strain elastography. However, some issues regarding the new shear wave ultrasound technologies must be noted to avoid misuse of the resulting information for clinical decisions. As new articles are expected to appear in 2016 reporting the findings of the new technologies from various companies, we felt that the beginning of this year was the right time to present an appraisal of these issues. We likewise expect that in the meantime EFSUMB will release a new update of the existing guidelines [1] [2].
The first ultrasound elastography method became available 13 years ago in the form of transient elastography with Fibroscan® [3]. It was the first technique providing non-invasive quantitive information about the stiffness of the liver and hence regarding the amount of fibrosis in chronic liver disease [3]. The innovation was enormous, since a non-invasive modality was finally available to provide findings otherwise achievable only by liver biopsy. In fact, prior to ultrasound elastography, a combination of conventional and Doppler ultrasound parameters were utilized to inform the physician about the presence of cirrhosis and portal hypertension [4]. However, skilled operators were required, reproducibility and diagnostic accuracy were suboptimal, and it was not possible to differentiate the pre-cirrhotic stages of fibrosis. All these limitations were substantially improved by transient elastography, performed with Fibroscan®, a technology dedicated exclusively to liver elastography. Since then, more than 1300 articles dealing with transient elastography have been listed in PubMed, some describing results with more than 10,000 patients [5]. The technique has been tested in nearly all liver disease etiologies, with histology as the reference standard. Meta-analysis of data, available in many etiologies [6], showed good performance and reproducibility as well as some situations limiting reliability [5]. Thresholds for the different fibrosis stages (F0 to F4) have been provided by many large-scale studies utilizing histology as the reference standard [7]. Transient elastography tracks the velocity of shear waves generated by the gentle hit of a piston on the skin, with the resulting compression wave traveling in the liver along its longitudinal axis. The measurement is made in a 4 cm long section of the liver, thus able to average slightly inhomogeneous fibrotic deposition.
In 2008 a new modality became available, Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) quantification, and classified by EFSUMB [1] as point shear wave elastography (pSWE), since the speed of the shear wave (perpendicular to the longitudinal axis) is measured in a small region (a “point”, few millimeters) at a freely-choosen depth within 8 cm from the skin. This technology was the first to be implemented in a conventional ultrasound scanner by Siemens® [8]. Several articles have been published regarding this technology, most with the best reference standards [9], some including findings on more than 1000 hepatitis C patients [10] or reporting meta-analysis of data [11]. Although the correlation between Siemens pSWE and transient elastography appeared high [12] [13], the calculated thresholds for the different fibrosis stages and the stiffness ranges between the two techniques are not superimposable.
Interestingly, pSWE appears to provide greater applicability than transient elastography for measuring both liver [13] and spleen stiffness, which is a new application of elastography [14], of interest for the prediction of the degree of portal hypertension [15] [16].
Nowadays other companies have started producing equipment with pSWE technology, but only very few articles have been published so far, for instance describing the use of Philips® equipment, which was the second to provide pSWE. These articles show preliminary good results also in comparison with TE [17] [18]. Not enough evidence is currently available in the literature about the elastographic performance of the products most recently introduced to the market. Furthermore, with some products the shear wave velocities generated by a single ultrasound acoustic push pulse can be measured in a bidimensional area (a box in the range of 2 – 3 cm per side) rather than in a single small point, producing a so-called bidimensional 2D-SWE [1]. The stiffness is depicted in color within the area and refreshing of the measurement occurs every 1 – 2 seconds. Once the best image is acquired, the operator chooses a Region Of Interest (ROI) within the color box, where the mean stiffness is then calculated. 2D-SWE can be performed as a “one shot” technique or as a semi-“real-time” technique for a few seconds (at about 1 frame per second) in order to obtain a stable elastogram. With either technique, there should be no motion/breathing during image acquisition. A bidimensional averaged area should overcome the limitation of pSWE to inadvertently investigate small regions of greater or lesser stiffness than average. A shear wave quality indicator could be useful to provide real-time feedback and optimize placement of the sampling ROIs, a technology recently presented by Toshiba®, but which is still awaiting validation in the literature.
Supersonic Imagine by Aixplorer® which works with a different modality of insonation and video analysis compared to the the previously-mentioned three techniques (i. e., transient elastography, pSWE and 2D-SWE), leading to a bidimensional assessment of liver stiffness in real time up to 5 Hz and in larger regions; thus this technique is also termed real-time 2 D SWE. It has been available on the market for a few years [19] [20], and many articles have been published showing stiffness values quite similar to those of Fibroscan® [21]; likewise, defined thresholds based on histological findings have appeared in several articles [19] [20] [21].
After this brief summary of the technological state of the art we would like to mention the following critical issues that we believe every user should note prior to providing liver stiffness reports.
1. The thresholds obtained from the “oldest” techniques for the various fibrosis stages based on hundreds of patients with histology as reference standard cannot be straightforwardly applied to the new ultrasound elastography techniques, even if based on the same principle (e. g. pSWE). In fact, the different manufacturers apply proprietary patented calculation modes, which might result in slightly to moderately different values. It should be kept in mind that the range for intermediate fibrosis stages (F1 to F3) is quite narrow, in the order of 2 – 3 kilopascal (over a total range spanning 2 to 75 kPa with Fibroscan), so that slightly different differences in outputs could shift the assessment of patients from one stage to another. Comparative studies using phantoms and healthy volunteers, as well as patients, are eagerly awaited. In fact, the equipment might not produce linear correlations of measurements at different degrees of severity of fibrosis. As a theoretical example, some equipment might well correlate in their values with an older technique, such as transient elastography, at low levels of liver fibrosis, but not as well in cases of more advanced fibrosis or vice versa. Consequentely, when elastography data are included in a report, the equipment utilized for the measurement should be clearly specified, and conclusions about the fibrosis stage should be withheld if an insufficient number of comparative studies with solid reference standards are available for that specific equipment.
2. Future studies using histology as a reference might be biased in comparison to previous studies, since nowadays fewer patients with chronic hepatitis C or hepatitis B undergo biopsy. In fact, due to wide availability of effective drugs as well as the use of established elastography methods for patients with viral hepatitis, most cases submitted to biopsy today have uncertain etiology or inconsistent and inconclusive clinical data. Therefore, extrapolated thresholds from such inhomogeneous populations applied to more ordinary patients with viral hepatitis might become problematic in the future, although no better solution is currently anticipated. This situation might lead to the adoption of a standard validated elastographic method as reference, but this has to be agreed-upon at an international level.
3. Ultrasound elastography embedded in conventional scanners usually allows the choice of where to place the ROI within the color stiffness box and whether to confirm or exclude each single measurement when determining the final value. Thus, the operator has a greater potential to influence the final findings than with Fibroscan®, where these choices are not available. This has to be kept in mind to avoid the possibility that an operator could, even inadvertently, tend to confirm an assumption about that specific patient or to confirm the patient’s expectations.
4. Quality criteria for the new technologies following transient elastography are absent (depending on the manufacturer) or have not been satisfactorily defined, so that the information potentially inserted in a report cannot currently be judged for its reliability by the clinician.
5. Finally, factors affecting the final results and the rate of intra- and inter-operator reproducibility such as the level of transaminases, the degree of steatosis, the patient’s age, etc., have not yet been fully reported for many of the latest equipments, as opposed to the methods available for 5 or more years. Thus their real validity to define the progression or regression of fibrosis in chronic liver disease must still be proven.
In conclusion, the technological progression of ultrasound methods in hepatology has been rapid and exciting. However, caution should be applied when describing the findings of the most recent shear wave ultrasound technologies and, even more importantly, more scientific evidence must be produced before their results are adopted to modify clinical choices, such as initiating ultrasound surveillance in chronic liver disease or screening for varices by endoscopy. This likewise applies to starting expensive antiviral treatments or predicting prognosis. Different technologies might not necessarily be mutually exclusive and whether the combination of multiple elastographic methods with the same patient might produce a more accurate assessment than a single optimal method appears worth to be investigated. Answering all the above mentioned critical issues will require solid single-center research, multicenter evaluations, new expert consensus and updated guidelines.
